使用開環(huán)聚合方案生產PPE，期間遇到的重大挑戰(zhàn)之一是環(huán)磷酸單體的制備。該過程涉及使用危險的反應原料PCl3，反應物過程具有腐蝕性和敏感性中間體，并產生大量HCl作為副產品。這些情況導致工藝放大時的存在潛在的嚴重安全問題。
為了解決這些問題，來自比利時的康寧應用認證實驗室（AQL)——列日大學集成技術和有機合成工程中心的Jean-ChristopheM.Monbaliu教授團隊，開發(fā)了一個連續(xù)流化學流動平臺，專門用于生產環(huán)磷酸單體。
研究過程：
一、優(yōu)化連續(xù)流化學工藝制備環(huán)磷酸氯酯
研究者在室溫反應條件下，對反應參數(shù)進行篩選，包括反應液濃度、背壓、停留時間和反應溶劑。
反應條件：PCl3濃度3mol/L，背壓5Bar，在二氯甲烷作為溶劑時，反應底物可在1分鐘內*轉化，并在減壓分餾后獲得76%的分離收率。盡管占地面積小，但使用1mL內容積盤管反應器可獲得每小時14.8g的高生產率。
在線31PNMR可方便地在反應器下游進行實時反應監(jiān)測，并確保危險的PCl3*轉化，在加快優(yōu)化過程的同時提高研究過程的安全性。
二、放量連續(xù)制備環(huán)磷酸氯酯
環(huán)磷酸氯酯2a的放量制備是在康寧低流量反應器中進行的。反應器裝置由兩個串聯(lián)的玻璃模塊（FM）組成（內部總容積5.4mL）。通過反應器后端的背壓閥可以非常方便的控制釋放副產物HCl氣體。
流出物被收集在一個封閉的容器中，在氬氣的連續(xù)流化學下，將HCl氣體沖向堿性水收集器?？梢园踩墨@得74%的分離收率和1.88kg/天的日產量。
三、連續(xù)流平臺制備環(huán)磷酸單體
上個步驟生成的2a，在PFA盤管反應器中與氧氣進一步混合反應，通過臺式31PNMR對流出物進行快速分析，從而定性控制反應的轉化率和選擇性。
對于氧化步驟來說，氣液兩相的混合效率比停留時間的影響更為顯著，反應器背壓（15Bar）、盤管反應器內徑的降低以及特定的箭頭微混合器相結合，可以改善界面面積、液相中氧的溶解度，以提高傳質性能。
在65℃下，在4當量分子氧的存在下，21s的停留時間內，獲得了59%選擇性的定量轉化。
由于氯磷酸鹽3a在收集后迅速降解，研究者直接將反應流出液導入反應瓶中進行酯化反應。通過更換不同的醇，可以方便的制備不同的磷酸酯。
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