研究背景

將醛直接氧化酯化是有機(jī)合成的研究熱點(diǎn)，但醛直接氧化酯化卻常有以下問(wèn)題：

• “貴"：氧化醛酯化的典型方法依賴于在不同氧化劑，如H₂O₂、叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）或O₂存在下的各種過(guò)渡金屬催化劑，這種方法通常需要將昂貴的配體與特殊催化劑相結(jié)合；

• “危"：過(guò)氧化反應(yīng)生產(chǎn)的過(guò)氧化物都含有過(guò)氧基（-O-O-），屬含能物質(zhì)。過(guò)氧化反應(yīng)體系危險(xiǎn)度已達(dá)到了四級(jí)或五級(jí)，而采用降低過(guò)氧化劑累積度的措施降低危險(xiǎn)度很難保證不發(fā)生操作失誤。

歐洲著名連續(xù)流專家，奧地利Graz大學(xué)C.Oliver Kappe教授開(kāi)發(fā)了一種過(guò)硫酸原位生成并在線消耗，直接實(shí)現(xiàn)醛的氧化酯化連續(xù)流合成的工藝，大大降低了安全隱患。

該工藝可擴(kuò)展到多種脂肪族和芳香族醛的轉(zhuǎn)化，并通過(guò)多克級(jí)合成驗(yàn)證了其制備能力。

研究過(guò)程

01  過(guò)硫酸的生成

Oliver教授將H₂O₂與硫酸混合生成過(guò)硫酸。考慮到過(guò)硫酸的不穩(wěn)定性和爆炸性分解的傾向，作者通過(guò)連續(xù)流反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)過(guò)硫酸的原位生成與在線消耗，提高過(guò)硫酸的實(shí)用性，并將安全風(fēng)險(xiǎn)降低。

在連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)之前，為了表征過(guò)硫酸的形成和分解，評(píng)估反應(yīng)過(guò)程中潛在的安全隱患，作者使用反應(yīng)量熱儀探究了H₂SO₄-H₂O₂反應(yīng)體系的熱行為。

圖1. 熱量滴定試驗(yàn)

研究發(fā)現(xiàn)過(guò)硫酸的形成需要高于70°C (圖 1)，過(guò)硫酸在生成后直接發(fā)生降解，反應(yīng)焓(-271.5±10.1 KJ.mol^-1)包括過(guò)硫酸的生成和分解。

02  氧化醛酯化反應(yīng)

裝置搭建：在獲得了足夠的過(guò)硫酸形成與分解的數(shù)據(jù)后，作者搭建了連續(xù)流的反應(yīng)裝置：在甲醇存在下形成過(guò)硫酸并隨后進(jìn)行氧化醛酯化反應(yīng)。

圖2. 直接氧化酯化的連續(xù)流動(dòng)示意圖

實(shí)驗(yàn)中肉桂醛作為底物溶解在MeOH中，將H₂SO₄的MeOH溶液與H₂O₂溶液進(jìn)行連續(xù)混合，分別泵入反應(yīng)器。經(jīng)反應(yīng)器流出的反應(yīng)液又通過(guò)加熱且?guī)в斜硥旱姆磻?yīng)線圈，最后反應(yīng)液被導(dǎo)入含有飽和NaHCO₃水溶液以及MnO₂混合物的燒瓶中，進(jìn)行反應(yīng)的在線淬滅。

反應(yīng)優(yōu)化：作者對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果如下。

表1. 肉桂醛直接氧化酯化反應(yīng)的優(yōu)化

• 在反應(yīng)溫度為100℃，H₂SO₄和H₂O₂都只有2eq. 時(shí)，轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到100%，僅檢測(cè)到少量的副產(chǎn)物氫肉桂酸(2) (table1，entry2)；

• 相對(duì)于H₂O₂，使用過(guò)量的H₂SO₄更加有利于反應(yīng)。推測(cè)其原因是更加利于縮二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；

• 當(dāng)H₂SO₄為2.4eq.，反應(yīng)器溫度達(dá)到120°C時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)定量轉(zhuǎn)化和97%的選擇性(table 1, entry9 VS entry10)。

反應(yīng)機(jī)理研究：通過(guò)對(duì)反應(yīng)的研究，作者給出了可能的硫酸醛類氧化酯化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。

圖3. 可能的反應(yīng)機(jī)理

03  過(guò)硫酸氧化酯化反應(yīng)拓展

作者進(jìn)一步研究了多種脂肪醛以及取代芳醛作為底物的反應(yīng)體系，驗(yàn)證過(guò)硫酸氧化酯化反應(yīng)的實(shí)用性。

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表2. 取代芳醛作為底物的拓展研究

研究表明，該方法不管是對(duì)脂肪醛還是對(duì)芳香醛都有著廣泛的實(shí)用性。

04  可持續(xù)性和對(duì)環(huán)境影響的研究

為了評(píng)估過(guò)程的可持續(xù)性和對(duì)環(huán)境的影響，作者研究了著名藥物Paroxetine合成中的關(guān)鍵中間體。Paroxetine是一種選擇性血清素再攝取抑制劑，廣泛用于治療抑郁癥和驚恐障礙。

圖4. Paroxetine的合成

對(duì)γ-硝基醛（5）氧化酯化制γ-硝基酯（6），作者利用連續(xù)過(guò)硫酸氧化酯化得到的數(shù)據(jù)和基于N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）的氧化的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行了分析E因子、過(guò)程質(zhì)量強(qiáng)度（PMI）、反應(yīng)質(zhì)量效率（RME）、原子經(jīng)濟(jì)性（AE）和效率（OE）的比較。

表3. 可持續(xù)性和對(duì)環(huán)境影響的研究

結(jié)果表明，流動(dòng)過(guò)程執(zhí)行地更好。流動(dòng)過(guò)程對(duì)環(huán)境更友好、產(chǎn)生的廢物更少，因此更可持續(xù)。

研究小結(jié)

• 作者提出了一種過(guò)硫酸原位生成并在線消耗，直接實(shí)現(xiàn)醛的氧化酯化連續(xù)流合成的工藝。將過(guò)硫酸的安全隱患降低。

• 通過(guò)一系列脂肪族和芳香族底物的氧化酯化反應(yīng)，驗(yàn)證了該工藝的拓展通用性，均實(shí)現(xiàn)了良好的轉(zhuǎn)化率和較高的選擇性。

• 連續(xù)流反應(yīng)器的應(yīng)用使過(guò)硫酸成為一種簡(jiǎn)單而有效的氧化劑，它在各種通量規(guī)模的合成應(yīng)用都將成為可能。

• 流動(dòng)過(guò)程對(duì)環(huán)境更有友好、產(chǎn)生的廢物更少，因此更可持續(xù)。

參考文獻(xiàn)：ChemSusChem 2023, 16, e202201868