最新一期的《專用化學品》（《Speciality-Chemicals》）雜志刊登了聞名CDMO企業(yè)Raybow Pharmaceutical（瑞博制藥 九洲藥業(yè)子公司）高級商務拓展總監(jiān)Dirk Hütten 分享的應用康寧反應器實現(xiàn)快速研發(fā)，快速生產甲基吡唑衍生物的案例。

該案例強有力地說明了如何應用康寧反應器快速工藝開發(fā)和無縫放大技術優(yōu)勢實現(xiàn)藥物的安全、高效、低成本醫(yī)藥研發(fā)并實現(xiàn)放大生產的，相信對您一定有所啟發(fā)！

“我們要講的是關于僅經過1周的實驗開發(fā)和1周的生產放大就獲得1噸產品的故事”

—— Dirk Hütten博士

實驗與生產過程

生產甲基吡唑衍生物的化學反應從鋰鹵交換開始-丁基鋰與有機溴化物反應生成相應的有機鋰衍生物。然后使用四氫呋喃作為溶劑與dian甲烷進行甲基化反應形成所需的產品。反應中遭遇的問題是瑞博尋求連續(xù)流解決方案的原因：

副反應：反應受到其他中間產物的限制，例如溴化物可能與吡唑鋰中間體或正丁基鋰發(fā)生副反應；

安全性：正丁基鋰能與水、氧和四氫呋喃發(fā)生劇烈反應。為了避免相關危險，反應過程中需要用到干燥的溶劑和設備，無氧低溫反應環(huán)境；

毒害性：dian甲烷是高致癌物質，需要很好的抑制揮發(fā)，避免人為接觸；

可行性：其他物理參數(shù)，如反應物的密度和熔點或沸點，可能進一步限制反應窗口。

· 一周工藝開發(fā)：

瑞博在康寧G1進行了實驗室工藝評估。并進行了正交實驗設計，設定了加熱、冷卻、混合和停留時間等反應參數(shù)，并對放大前可能出現(xiàn)的各種安全問題進行了研究。

· 一周放大生產：

關于放大過程的問題以及解決辦法，Hütten的描述如下：

最初我們認為泵系統(tǒng)會是一個問題，但最終被證明并不是問題，因為流速不是限制因素。

由于泵要連續(xù)兩周24/7運行，dian甲烷的高密度也是另外一個風險。瑞博利用重力使泵工作，從而繞過了這個問題。

為了解決潛在的堵塞問題，公司在G1和G4上都安裝了自動緊急停機裝置。一旦出現(xiàn)堵塞，如有必要，系統(tǒng)將停止進料，慢慢向體系中加入溶劑以沖洗反應。

該工藝裝置同時另外配置了一個廢液收集罐。

該連續(xù)流工藝的關鍵是將溫度控制在-30°c或以下。這可以防止鋰鹽沉淀堵塞泵（泵的每次啟動和關閉階段意味著損失20 kg的產品）并保持反應的高選擇性。

最終，事實證明了該工藝通過康寧反應器*實現(xiàn)了直接無縫放大。

Hütten博士總結道： “瑞博的三個關鍵標準是安全、效率和時間。我們希望通過控制反應來確保生產安全，不僅通過控制反應參數(shù)，還設置安全閥、自動緊急停機裝置以及其他方式來控制反應進程保障安全性。效率是連續(xù)流反應的關鍵優(yōu)勢。通過設置正確的參數(shù)、進料量、溫度和流速，我們可以防止副產物和雜質的積聚，并提供穩(wěn)定的質量，這對我們來說非常重要。”

· 一噸產品交付：

Hütten博士最后強調：“從時間上看，瑞博在一周內完成了實驗室的化學工藝開發(fā)，并在另一周內直接擴大到康寧G4反應器，產量為10公斤/小時，或1噸/周。如此短的時間達到生產目標，這在釜式工藝中是不可能實現(xiàn)的。

案例討論與拓展

該項工藝可以在如此短的時間內實現(xiàn)工業(yè)化生產，離不開瑞博科研及工藝團隊對連續(xù)流技術以及康寧反應器的深刻理解。瑞博在工藝設計與放大過程中綜合考慮了眾多影響因素，瑞博3個1的故事為制藥行業(yè)連續(xù)流技術應用的拓展提供了非常有價值的參考！

制藥行業(yè)對質量、品質的要求非常高，尤其是對于CXO 企業(yè)面臨全球化競爭、知識產權、環(huán)境監(jiān)管、危化品生產等挑戰(zhàn)。企業(yè)如何脫穎而出？新理念、新技術的應用。微通道連續(xù)流技術正是時代呼喚而出的一項21世紀性化學合成技術。

康寧在材料領域有著170多年的技術積累，康寧微通道反應器優(yōu)異的材質和*的心型通道設計可以：

兼具安全與效率?？祵幏磻鳂O大提高單位體積反應物料的換熱面積，分子擴散距離短，傳質快，反應迅速*，反應體系條件可控，避免副反應發(fā)生；

連續(xù)自動化?？梢灾悄芸刂粕a工藝參數(shù)以及處理各種應急措施，實現(xiàn)連續(xù)無人操作，保障人身安全；

保證質量?？祵幏磻骺梢阅褪軓娝?、強堿的腐蝕，避免藥物制造過程中出現(xiàn)金屬離子殘留，大大降低雜質的含量。同時康寧反應器的心型通道設計保證反應停留時間的一致性，從而保障產品質量穩(wěn)定性；

成本效益。康寧反應器占地面積遠遠小于釜式反應，節(jié)省土地開支。研發(fā)到生產的高效進行大量的節(jié)省了時間和資金投入成本；

高效靈活?？祵幏磻髌脚_本身具有普適性，不是針對哪個反應或者哪個藥物品種設計的，而是一個多功能平臺，可以進行各個分子的快速合成。